Nejstarší cisterciácký klášter na Moravě byl založen roku 1205 moravským markrabím Vladislavem Jindřichem. Na založení měl značný podíl také olomoucký biskup Robert, sám cisterciák, který již v roce 1204 oslovil generální kapitulu řádu s žádostí o souhlas s chystanou fundací. Za mateřský dům byly vybrány knížecí Plasy, což odpovídalo významu nového opatství.
Mniši se nejprve usadili ve vsi Veligrad (dnešní Staré Město u Uherského Hradiště), později však našli vhodnější místo v údolí řeky Salašky a tam vybudovali kamenný klášter. V roce 1228 vysvětil biskup Robert v přítomnosti Přemysla Otakara I. konventní kostel, v němž v průběhu let spočinuli oba zakladatelé, jak Vladislav Jindřich (+ 1222), tak i biskup Robert (+1240). Velehradský klášter lze charakterizovat jako nejvýznamnější cisterciácký řádový dům na Moravě. V průběhu 13. století se stal matkou kláštera ve Vizovicích a byly mu podřízeny i dva ústavy cisterciáckých sester, totiž Oslavany a Porta Coeli (Předklášteří u Tišnova) .
Majetek kláštera, zpočátku nepříliš rozsáhlý, vzrůstal v průběhu 13. a 14. století. Největší část statků se rozkládala v okolí Velehradu, vedle toho však mniši vlastnili další vesnice na Opavsku a na jižní Moravě. Byla li hospodářská situace ve 13. století uspokojivá, během 14. věku se začala zhoršovat, zejména v neklidné době jeho závěru.
V lednu 1421 Velehrad přepadly husitské oddíly a areál zapálily. O život tehdy přišel opat i několik mnichů, většina konventu však uprchla do Uherského Hradiště. Do poničeného kláštera se cisterciáci vrátili mezi lety 1431-1436. Obnova kláštera se ukázala jako obtížná, neboť během husitských válek Velehrad ztratil většinu pozemkového majetku. Další problémy přinesla mnichům válka mezi Jiřím z Poděbrad a uherským králem Matyášem Korvínem, na niž Velehrad ležící nedaleko uherské hranice těžce finančně doplatil. Od 30. let 16. století se klášter musel vyrovnávat s rostoucími finančními nároky panovníka; když se opat sněžil bránit, předal král klášterní statky na patnáct let pánům ze Žerotína, kteří za ně cisterciákům vypláceli jen nevelkou roční sumu. V důsledku všech těchto problémů ubylo v 16. věku mnichů a zhoršila se i jejich morálka. Situace konventu se začala zlepšovat až v samém závěru století.
Na počátku třicetileté války, v roce 1619, zkonfiskovali zemští úředníci velehradské statky a v průběhu následujících deseti let byl klášter několikrát přepaden a vypleněn. V roce 1628 se do čela opatství dostal Jan Greifenfels, pozdější vizitátor a generální vikář české provincie. Greifenfels (1628-1650) byl velmi schopný administrátor a podařilo se mu přes těžké podmínky zlepšit velehradské hospodářství a získat nové zájemce o mnišský život. Pomáhal i jiným cisterciáckým řádovým domům. Mimo jiné se zasloužil o obnovení zrušeného cisterciáckého kláštera ve Žďáru nad Sázavou. Na Velehradě Greifenfels započal také se stavební obnovou, když zahájil rekonstrukci prelatury a konventu. V jeho díle pokračovali i Greifenfelsovi nástupci, slibně probíhající stavební práce však přerušil v roce 1681 ničivý požár, který vážně poškodil kostel a část konventu. Současnou barokní podobu získal klášter během následné přestavby, která trvala téměř celé století.
Z významných postav, jež na Velehradě v barokním období působily, nutno zmínit člena konventu Kristiána Hirschmentzela (1638-1703), historika, autora spisů o dějinách Velehradu a Moravy,ctitele cyrilometodějské tradice.
Velehradský klášter zrušil císař Josef II. v roce 1784. Klášterní kostel byl změněn na farní, většinu areálu získala armáda, která sem v roce 1805 umístila vojenskou nemocnici a v roce 1851 kasárna. Obnova zájmu o Velehrad je spjata se druhou polovinou 19. století, kdy se intenzivně rozvíjel cyrilometodějský kult a kdy vzrůstala popularita zdejších poutí. Péče o toto kultovní místo byla nakonec svěřena jezuitům, kteří na Velehrad přišli v roce 1890. Jezuité zřídili na Velehradě kolej a později řádové gymnázium, které mělo vychovávat kněze a misionáře. V roce 1891 došlo z popudu P. Antonína Cyrila Stojana ke zřízení Apoštolátu sv. Cyrila a Metoděje s cílem šířit a upevňovat katolické vyznání mezi slovanskými národy s ohledem na cyrilometodějský odkaz. Ve spojení s činností Apoštolátu se zdejší poutě na konci 19. století staly významnými slavnostmi. Bohatá vědecká i popularizační činnost provázela Velehrad až do první světové války. Dobu poválečného rozkvětu jezuitské koleje a dalších duchovních aktivit po vzniku Československa utlumila po roce 1939 německá okupace a zcela zlikvidovala komunistická perzekuce. V roce 1950 byla jezuitská kolej uzavřena, řeholníci převezeni do internačního tábora a prostory později předány ústavu sociální péče. Tradice poutí však zcela nezanikla, zcela výjimečný význam měla Národní pouť v roce 1985, při níž se odhaduje počet účastníků mezi stem a dvěma sty tisíci návštěvníků. V roce 1990 se jezuiti na Velehrad vrátili. Vedle nich zde dnes působí i sestry kongregace sv. Cyrila a Metoděje.
Dnes je Velehrad znám především jako poutní místo. V komplexu klášterních budov sídlí Stojanovo gymnázium a Ústav sociální péče Vincentinum. Pozůstatky středověkého kláštera cisterciáků - ambit, kapitulní síň, barokní krypty může návštěvník navštívit v rámci nové expozice „Velehrad na křižovatkách evropských dějin“.
V roce 2008 byl areál velehradského kláštera prohlášen národní kulturní památkou.