Kladrubský klášter založil v roce 1115 kníže Vladislav I. Fundace benediktinského opatství měla sloužit jako základna panovnické moci v západních Čechách a také jako východisko pro osídlení tehdy ještě téměř neobydlené krajiny při hranici s Horní Falcí. Klášter sám pak představoval významný bod na důležité zemské stezce spojující Čechy s Norimberkem.
Kladruby nejprve osadili řeholníci z blíže neznámého českého benediktinského opatství. O dva roky později sem pozvala kněžna Richenza, manželka zakladatele, další mnichy z proslulého kláštera ve švábském Zwiefaltenu. Nově příchozí však narazili na odpor domácích benediktinů a byli nuceni vrátit se zpět. Stejná situace se zopakovala ještě jednou v letech 1120-1125, kdy opět nebyli němečtí řeholníci původní komunitou přijati. Zwiefaltenští se v Kladrubech pevně usadili až roku 1130, kdy se stal opatem jeden z nich, jménem Berthold.
Jako panovnické založení zůstaly Kladruby dlouhodobě v kontaktu s českými vládci a těšily se jejich podpoře. I díky tomu v průběhu 12. a 13. století vzrostl hospodářský význam kláštera a opatství se stalo jednou z nejbohatších církevních institucí v českém království. Spojení s panovnickým rodem se však projevovalo i jiným způsobem. Pro zakladatele kláštera, Vladislava I. se Kladruby staly místem jeho posledního odpočinku. Přemysl Otakar I., v době svého dlouhodobého sporu s biskupem Ondřejem, zvolil zdejší klášter pro setkání delegátů obou stran, kteří zde hledali smírné řešení.
Po polovině 13. století Kladruby ztratily svou výsadní pozici opory přemyslovské správy, kterou v tomto regionu převzalo nově založené město Stříbro. Klášter též postihl přímý vojenský útok, k němuž došlo v roce 1279, v politicky neklidné době po smrti Přemysla Otakara II. Konec 13. století však přinesl změnu k lepšímu. Hospodářské postavení kláštera stoupalo a tento trend pokračoval i ve 14. století, kdy Kladruby dosáhly svého majetkového maxima. V době vlády Karla IV. vlastnilo opatství rozsáhlou pozemkovou doménu, která zahrnovala tři městečka- Kladruby, Touškov a Přeštice, čtyři proboštství-Touškov, Přeštice, Pasečnice, Kateřina a na 90 vesnic.
Na konci 14. století Kladruby, tak jako mnohé jiné kláštery postihla hospodářská krize. K ní přispěl i konflikt s králem Václavem IV., který chtěl opatství zrušit a jeho statky použít k vybavení plánovaného plzeňského biskupství. Čekal jen na smrt zdejšího představeného, opata Racka. Když však rychlá volba nového opata v roce 1393 jeho záměr zhatila, mstil se klášteru po hospodářské stránce. V prvním hněvu jednal velmi krutě vůči mužům, které pokládal zodpovědné za to, že se jeho plány neuskutečnily. Životem na jeho zlost doplatil Johánek z Pomuku, generální vikář pražského arcibiskupství, který nového opata v jeho funkci potvrdil. O několik století později byl tento mučedník králova hněvu kanonizován jako Jan Nepomucký.
V lednu 1421 Kladruby dobyli husité a klášter vypálili. Konvent však již dříve své obydlí opustil a uchýlil se pod ochranu kláštera sv. Emmerama do Řezna. Domů se mniši vrátili až v roce 1435 a tehdy začali s opravami těžce postiženého areálu. Zároveň se pokoušeli o obnovu pozemkového panství, které během husitských válek z valné části přešlo do rukou šlechty.
V 16. století mělo na vývoj kláštera nepříznivý vliv reformační hnutí v sousedních německých zemích. Pod vlivem reformace se v roce 1525 pokusili kladrubští poddaní o dobytí kláštera, mniši však svůj dům uhájili. Druhá půle 16. století přinesla vleklou krizi, která se projevovala jak hospodářským úpadkem, tak také zásahy okolní šlechty do záležitostí opatství. Na konci století klášter vyhořel a mniši byli nuceni hledat náhradní ubytování v přilehlém městečku.
Další potíže způsobila třicetiletá válka. Již v roce 1620 byly Kladruby přepadeny, kostel vyloupen a několik mnichů zabito. Na konci třicátých let 17. století hospodářské potíže donutily konvent opět hledat azyl v Řezně. Obrat k lepšímu nastal až po válce za opata Matouše Romana Platzera (1650-1666), který se zasloužil o hospodářský, stavební a kulturní rozvoj kláštera, jenž se pod jeho vedením stal významným centrem rekatolizace. Na Platzerovy stavební aktivity navázali jeho nástupci, jimž se postupně zdařilo celý areál opravit a rekonstruovat. K modernizaci kostela byl povolán významný architekt Jan Santini-Aichl známý svými úpravami českých a moravských klášterů. Díky jeho invenci došlo v letech 1712-1726 k jedinečné přestavbě konventního chrámu ve stylu barokní gotiky. Následná stavba nového konventu, na níž se podílel architekt Kilián Ignác Dientzenhofer, trvala velmi dlouho a byla dokončena až roku 1775. Tehdy se však již existence kláštera blížila svému závěru. V roce 1785 byl kladrubský klášter výnosem císaře Josefa II. zrušen a jeho majetek připadl náboženskému fondu. V objektech někdejšího kláštera byly postupně zřízeny kasárny, nemocnice a invalidovna.
Roku 1825 koupil klášterní komplex kníže Alfréd Windischgrätz, který jej dal přestavět na panské sídlo. V někdejším konventu později vznikl pivovar většina budov začala sloužit pivovarskému provozu. V majetku Windischgrätzů zůstal celý areál až do roku 1945.
Po druhé světové válce byly Kladruby Windischgrätzům odňaty a zestátněny. V následujících desetiletích se většina prostor využívala jako kanceláře a také jako byty Státního statku a Státních lesů. V roce 1968 přešel areál pod správu památkové péče.
Ve správě Národního památkového ústavu je Klášter Kladruby i v současné době. V posledních desetiletích zde proběhl rozsáhlý archeologický výzkum, areál byl z větší části opraven a restaurován. Od roku 1995 jsou Kladruby Národní kulturní památkou.